Блог

Nov 12, 2023

Интратекально [64Cu]Cu

Scientific Reports, том 13, номер статьи: 12930 (2023) Цитировать эту статью 280 Доступы Показатели Подробности Возрастное снижение когнитивных функций связано с дисфункцией лимфатического дренажа

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 12930 (2023) Цитировать эту статью

280 доступов

Подробности о метриках

Возрастное снижение когнитивных функций связано с нарушением лимфатического дренажа спинномозговой жидкости (СМЖ) через менингеальные лимфатические сосуды. В этом исследовании интратекальная позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с [64Cu]Cu-альбумином применялась у мышей для оценки лимфатического дренажа спинномозговой жидкости и его изменений с возрастом. ПЭТ с [64Cu]Cu-альбумином выполняли в несколько точек времени после интратекальной инъекции [64Cu]Cu-альбумина со скоростью инфузии 700 нл/мин взрослым и старым мышам (15–25 месяцев). Клиренс спинномозговой жидкости и паравертебральные лимфатические узлы количественно оценивали после инъекции и во время стационарной фазы. Стационарная фаза на следующий день следовала за исходным нарушенным состоянием путем введения 6 мкл (1/7 общего объема ликвора), а период полувыведения ликвора из субарахноидального пространства составил 93,4 ± 19,7 и 123,3 ± 15,6 мин у взрослых и старых мышей ( р = 0,01) соответственно. Хотя процент введенной дозы в пространство спинномозговой жидкости был выше, активность паравертебральных лимфатических узлов была ниже у старых мышей на следующий день. ПЭТ с [64Cu]Cu-альбумином позволила нам количественно оценить лимфатический дренаж спинномозговой жидкости на всех уровнях спинного мозга, а также визуализировать и количественно оценить активность лимфатических узлов вследствие дренажа спинномозговой жидкости. ПЭТ с [64Cu]Cu-альбумином выявила возрастное снижение лимфатического дренажа спинномозговой жидкости из-за этого уменьшения дренажа из субарахноидального пространства, особенно во время стационарной фазы, у старых мышей.

С момента открытия менингеальных лимфатических сосудов в 2015 году1,2 путь интерстициальной жидкости (ИСЖ) — спинномозговой жидкости (СМЖ) — менингеального лимфатического дренажа считается основным путем удаления отходов головного и спинного мозга. Этот путь также является путем, по которому лейкоциты попадают в спинномозговую жидкость и, следовательно, в паренхиму головного мозга и спинной мозг через мягкую мозговую оболочку или эпендиму, выстилающую головной и спинной мозг3,4. Мыши и крысы используют двойной путь дренирования через полость носа и менингеальные лимфатические сосуды для удаления отходов5,6,7, тогда как люди в основном используют лимфатические сосуды твердой мозговой оболочки, а не полость носа8,9,10,11. ISF проходит через пограничную глию в периваскулярное пространство, которое сообщается с пространством спинномозговой жидкости. Таким образом, любые отходы ISF отводятся в менингеальные лимфатические сосуды головного и спинного мозга12. Эта функция и дисфункция глимфатического дренажа13 были исследованы на грызунах с использованием флуоресцентных макромолекул14 и на людях с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастом гадолиния (8).

Глимфатическая/лимфатическая визуализация выполнялась с использованием контрастного введения через большую цистерну и флуоресцентной микроскопии или МРТ у грызунов12,15,16,17 или с использованием межпозвонкового интратекального введения L4/5 и МРТ у людей8,9,10,11. Оба подхода позволяют нам визуализировать рефлюкс спинномозговой жидкости в периваскулярное пространство для оценки глифатической функции и лимфатического дренажа спинномозговой жидкости. В нашем предварительном исследовании мы обнаружили, что внутрицистернальное введение [64Cu]Cu-альбумина было слишком инвазивным, чтобы выявить тонкие изменения в кинетике лимфатического дренажа спинномозговой жидкости, что требует оптимизации количества и объема трассера18. В отличие от первоначальных сообщений, которые выявили глимфатическую функцию с помощью флуоресцентной микроскопии у грызунов12,15,17,19, в недавних сообщениях в основном использовались интратекальные контрастные вещества для МРТ, демонстрируя незначительные различия в рефлюксе из субменингеального в периваскулярное пространство20,21,22 и, таким образом, предотвращая использование интратекальной контрастной МРТ для оценки глимфатической функции. Напротив, лимфатический дренаж спинномозговой жидкости можно изучать с помощью интратекальной контрастной МРТ и интратекальной цистернографии, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)18 с высоким контрастом и без фона, что демонстрирует превосходные результаты при визуализации первичных/вторичных сторожевых лимфатических узлов черепа. и вдоль позвоночника у грызунов21,22,23.

В настоящее время известно, что лимфатический дренаж спинномозговой жидкости необходим для здоровья центральной нервной системы (ЦНС), поскольку удаление отходов имеет решающее значение для поддержания функции головного/спинного мозга. Этот лимфодренаж особенно важен во время медленноволнового сна и анестезии (см. обзор 24), что имеет дополнительное значение для очистки in situ мусора/отходов глиальными клетками. Дисфункции, выходящие за пределы физиологического диапазона вариаций, связанные со сном, имеют тенденцию быть тонкими и незначительными, что наблюдается при возрастных изменениях лимфатического дренажа спинномозговой жидкости25,26,27,28,29,30,31. Таким образом, объем интратекального контраста должен быть минимизирован, чтобы избежать нарушения физиологической стационарности, но достаточно большим, чтобы циркуляция спинномозговой жидкости могла доставлять введенные индикаторы по току спинномозговой жидкости и, наконец, за пределы ЦНС. ЦСЖ начинает течь из сосудистого сплетения желудочков, продолжаясь через водопровод/позвоночный канал и цистерны, округляя и пропитывая периваскулярные пространства через все субарахноидальное пространство. Затем спинномозговая жидкость проходит через слой арахноидальных барьерных клеток головного и спинного мозга и достигает менингеального внеклеточного пространства, в конечном итоге попадая в лимфатические каналы краниальной/позвоночной твердой мозговой оболочки различными путями, такими как периневральные и дуральные щели32. Некоторые радионуклиды/радиофармацевтические препараты, которые десятилетиями клинически использовались для радиоизотопной цистернографии, могут быть использованы для визуализации лимфатического дренажа спинномозговой жидкости. В нашем предварительном исследовании мы выбрали [64Cu]Cu-альбумин и разработали протоколы ПЭТ с [64Cu]Cu-альбумином для визуализации лимфатического дренажа спинномозговой жидкости у мышей18. Этот подход также визуализировал первичные/вторичные сторожевые лимфатические узлы вдоль черепа вдоль позвоночного столба у мышей с помощью [64Cu]Cu-альбумина PET18.